Nació en Peralta de la Sal.Estudió la primera enseñanza en su pueblo y luego se trasladó a Estadilla, donde prosiguió estudios de humanidades.

En 1571 se traslada a la próxima ciudad de Lleida, donde se encontraba la universidad más prestigiosa de la antigua corona de Aragón.A ella acudían alumnos procedentes de Cataluña, Aragón y Valencia, las tres grandes comunidades que se integraban en la corona aragonesa. Esos alumnos, siguiendo las costumbres medievales, se agrupaban por "naciones". Calasanz fue elegido prior de los aragoneses. Era una primera manifestación del prestigio y de la ascendencia moral que dimanaba de su personalidad.

En Lleida, José Calasanz estudió filosofía y derecho. Después, siguió cursos de teología en las universidades de Valencia, Alcalá de Henares y nuevamente en Lleida, donde obtuvo el título de doctor. En 1583 fue ordenado sacerdote, iniciando así una carrera eclesiástica que le llevó a ejercer diversos cargos en tierras catalanas. Durante esa etapa de su vida, pasó algunos años en La Seu d'Urgell, población muy próxima a la frontera francesa, que entonces resultaba muy insegura y peligrosa. En efecto, Cataluña padecía en aquel tiempo graves problemas de bandolerismo que se veían agravados en las zonas fronterizas por la constante penetración de bandas de gascones y de hugonotes que surgían de los desórdenes que imperaban en el país vecino, produciendo en territorio catalán toda clase de atropellos y extorsiones.

A José Calasanz le tocó vivir la inseguridad y los peligros de aquellos tiempos acrecentados en La Seu d'Urgell por la falta de obispo, ya que la diócesis permaneció vacante durante algún tiempo. La falta de una autoridad fuerte, como la que ejercían entonces los obispos, alentaba toda clase de desmanes. El cargo de secretario del Capítulo catedralicio otorgaba a Calasanz grandes responsabilidades de gobierno que quedaron reflejadas en diez cartas escritas al Virrey de Cataluña, en las que le pedía ayuda urgente para resolver la angustiosa situación que se vivía en aquella comarca, donde los bandoleros robaban, extorsionaban y asesinaban sin límites.

Su vinculación con las tierras de Lleida se reforzó con el ejercicio de otros cargos, como el de visitador de Tremp, población en la que había un convento de dominicos que enseñaban la lectura y la escritura. Calasanz era entonces un hombre joven de gran estatura y de gran fortaleza física. Esas condiciones naturales iban emparejadas con la gran fuerza moral, intelectual y espiritual de que daría prueba durante toda su vida. En la tenacidad con que Calasanz realizó su gran obra pedagógica hay efectivamente algo de hercúleo, gigantesco, que sólo un hombre de sus extraordinarias condiciones podía soportar.
La preocupación por los pobres y los desfavorecidos ya se manifestó en sus años de juventud en España, cuando creó una fundación en Claverol que todos los años distribuía alimentos a los pobres de aquella localidad. Esa fundación benéfica funcionó hasta 1883, es decir, casi dos siglos y medio. La gran preocupación social que Calasanz demostraría después en su obra pedagógica tiene ese antecedente revelador en plena juventud.
En 1592, cuando el futuro pedagogo tenía 35 años de edad, se traslada a Roma con el afán de hacer carrera eclesiástica. Allí residiría la mayor parte de los 56 años que aún le quedaban de vida. Durante esa larga estancia, sin perder sus raíces hispánicas , se convertirá en un auténtico romano, plenamente identificado con la ciudad y con el país.
En 1597, conmovido por la pobreza y la degradación moral en la que vivían numerosos niños romanos, funda en la iglesia de Santa Dorotea del Trastévere la primera escuela pública, popular y gratuita de la edad moderna de Europa, la primera Escuela Pía.